A ativação da proteína quinase ativada por AMP eliminou a formação de dissecção aórtica, suprimindo a inflamação vascular e a alteração fenotípica das células musculares lisas vasculares (2023)

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109194

Fosfolipases A₂(PLA₂s) são proteínas encontradas em venenos de serpentes com ações hemolítica, anticoagulante, miotóxica, edematogênica, bactericida e inflamatória. EmBothrops jararacussuveneno de cobra foram isolados um Lys49-PLA₂(BthTX-I) e um Asp49-PLA₂(BthTX-II) com ações miotóxicas e inflamatórias. Ambos PLA₂s pode ativar o inflamassoma NLRP3, uma plataforma intracitoplasmática que reconhece moléculas liberadas quando o tecido é danificado liberando IL-1β que contribui para a resposta inflamatória observada no envenenamento. A dinâmica da ação de BthTX-I e BthTX-II em macrófagos induzidos por tioglicolato (TG) e mioblastos C2C12 e o envolvimento dos receptores EP1 e EP2 e PGE₂em NLRP3 foram avaliadas a ativação do inflamassoma. Ambas as toxinas induziram PGE₂liberação e componentes do inflamassoma (NLRP3, Caspase-1, ASC, IL-1β e IL18), expressão gênica de IL-6, P2X7, COX-1, COX-2, EP2 e EP4 em macrófagos induzidos por TG, mas não em mioblastos C2C12 . Os inibidores EP2 (PF04418948) e EP4 (GW627368X) aboliram esse efeito. Ambos PLA₂s também induziu a expressão da proteína do inflamassoma NLRP3 que foi abolida com os inibidores utilizados. Ensaios de imunofluorescência e IL-1β confirmaram a ativação de NLRP3 em macrófagos induzidos por TG com a participação de ambos os receptores EP2 e EP4, confirmando seu envolvimento neste efeito. Em suma, BthTX-I e BthTX-II ativam macrófagos e induzem a ativação do complexo inflamassoma NLRP3 com a participação da PGE₂via COX e EP2 e EP4, ambos PGE₂receptores, contribuindo para os efeitos inflamatórios locais observados no envenenamento.

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109203

O tricloroetileno (TCE) é um solvente clorado volátil amplamente utilizado para limpeza e desengorduramento de peças metálicas industriais. Devido ao uso generalizado e descarte inadequado do TCE, a exposição ao TCE causa uma variedade de efeitos adversos na saúde humana e animal. No entanto, o mecanismo subjacente do dano permanece obscuro. O objetivo deste estudo é investigar o papel da Sirtuína-1 (SIRT 1) na lesão tubular renal imune induzida por TCE. Camundongos BALB/c fêmeas de 6 a 8 semanas de idade foram usados ​​para construir um modelo de camundongo sensibilizado com TCE. O ativador SIRT 1, SRT 1720 (0,1 ml, 5 mg/kg) e o inibidor do receptor toll like 4 (TLR 4), TAK-242 (0,1 ml, 3 mg/kg) foram usados ​​para o tratamento. Os resultados mostram que os níveis de SIRT 1 e proteína de choque térmico 70 (HSP 70) são significativamente diminuídos nos túbulos renais, os níveis de HSP 70 no soro e na urina são significativamente aumentados e os níveis de citocinas inflamatórias são significativamente aumentados nos túbulos renais em camundongos positivos sensibilizados com TCE . Após o tratamento com SRT 1720, o nível intracelular de HSP 70 aumenta significativamente e o nível extracelular de HSP 70 diminui, e os níveis de citocinas inflamatórias são aliviados. Além disso, as proteínas HSP 70 e Toll-like Receptor 4 (TLR 4) apresentam uma interação que pode ser significativamente atenuada pela SIRT 1. Subsequentemente, a inflamação dos túbulos renais mediada pela regulação negativa da SIRT 1 é atenuada após o tratamento com TAK-242. Em conclusão, SIRT 1 alivia a lesão imune das células epiteliais tubulares renais inibindo a liberação de HSP 70 e, assim, enfraquecendo a interação com HSP 70 e TLR 4.

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109187

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109167

Em tumores sólidos, a vasculatura é altamente anormal em estrutura e função, resultando na formação de um microambiente tumoral imunossupressor ao limitar a infiltração de células imunes nos tumores. A normalização vascular está recebendo muita atenção como uma estratégia alternativa à terapia antiangiogênica, e seus potenciais alvos terapêuticos incluem vias de sinalização, genes relacionados à angiogênese e vias metabólicas. As células endoteliais desempenham um papel importante na formação da estrutura e função dos vasos sanguíneos, e seus processos metabólicos conduzem o surgimento de vasos sanguíneos em paralelo com o controle dos sinais genéticos no câncer. O ciclo de feedback entre a normalização vascular e a imunoterapia foi amplamente discutido em muitas revisões. Nesta revisão, resumimos o impacto da estrutura e função vascular tumoral aberrante na administração de drogas, metástase e respostas imunes antitumorais. Além disso, apresentamos evidências para a regulação mútua da vascularização imune. Com base na importância do metabolismo endotelial no controle da angiogênese, elucidamos o crosstalk entre células endoteliais e células imunes do ponto de vista das vias metabólicas e propomos que direcionar o metabolismo endotelial anormal para alcançar a normalização vascular pode ser uma estratégia alternativa para o tratamento do câncer, o que fornece uma nova base teórica para pesquisas futuras sobre a combinação de normalização vascular e imunoterapia.

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109188

RNAs não codificantes longos que regulam a função das células T reguladoras podem afetar a patotiologia de distúrbios autoimunes, como polineuropatias desmielinizantes inflamatórias. No atual estudo de caso-controle, comparamos a expressão de quatro desses lncRNAs, a saber, FLICR, NEST, RMRP e TH2-LCR entre pacientes com polineuropatias desmielinizantes inflamatórias e indivíduos saudáveis. As expressões de RMRP, NEST e FLICR foram maiores no total de pacientes em comparação com os controles. No entanto, não houve diferença significativa em suas expressões entre polineuropatias desmielinizantes agudas e crônicas. Além disso, a interação de gênero e fatores de doença teve efeito significativo nos níveis de expressão dos genes RMRP e TH2-LCR em subgrupos. O RMRR foi superior a outros lncRNAs em termos de valores de AUC, sensibilidade e especificidade no total de pacientes e em ambos os subgrupos de pacientes. Este lncRNA pode separar pacientes totais, pacientes do sexo feminino e pacientes do sexo masculino dos controles correspondentes com valores de AUC (±DP) de 0,9±0,03, 0,86±0,07 e 0,93±0,03, respectivamente. O FLICR ficou em segundo lugar nesse aspecto, pois conseguiu separar pacientes totais, pacientes do sexo feminino e pacientes do sexo masculino dos controles correspondentes com valores de AUC (±DP) de 0,81±0,03, 0,72±0,07 e 0,87±0,04, respectivamente. Portanto, nosso estudo fornece evidências para a participação de lncRNAs relacionados às células T regulatórias na patotiologia das polineuropatias desmielinizantes inflamatórias.

International Immunpharmacology, Volume 112, 2022, Artigo 109110

A radioterapia (RT) é aplicada para erradicar tumores na clínica. No entanto, o carcinoma hepatocelular (CHC) exibe resistência contra RT. É demonstrado que a RT inibe diretamente o crescimento do tumor, mas que induz a expressão de interferons tipo I (IFNs) para fosforilar STATs e aumentar os níveis de PD-L1 a jusante de STATs nas células tumorais sobreviventes. Como o sorafenibe é capaz de suprimir STATs, levantamos a hipótese de que o sorafenibe suprime a radiorresistência mediada por IFNs e PD-L1 nas células tumorais residuais e pode aumentar sinergicamente a reativação de CD8 mediada por RT⁺Atividade imunológica T para erradicar células HCC. Descobrimos que RT, sorafenibe e PBMCs combinados suprimem significativamente a formação de colônias nas células CHC, enquanto CD8⁺Células T expressam alto teor de granzima B (GZMB) e perforina (PRF1) em co-cultivo com células HCC tratadas com RT. Demonstramos que a RT inibiu significativamente a viabilidade das células HCC, mas induziu a expressão de IFNα e IL-6 nas células HCC tratadas com RT, resultando em checkpoint imunológico PD-L1 e superexpressão anti-apoptose MCL1 e BCL2 nas células HCC não RT. Descobrimos que o sorafenibe diminuiu o crescimento celular mediado pelo meio RT-PLC5 (RT-PLC5-m) ao suprimir a fosforilação de STAT1 e STAT3 mediada por IFNα e IL-6. O sorafenib também reduziu os níveis de PD-L1 mediados por IFNα em células HCC. Enquanto isso, RT-PLC5-m reativou CD8⁺Células T e não-CD8⁺PBMCs, resultando em altos níveis de IFNγ e IL-2 em CD8⁺Células T e citocinas IFNα, IFNγ, IL-2 e IL-6 em não-CD8⁺PBMCs. Particularmente, CD8⁺Células T expressam mais GZMB e PRF1 e não-CD8⁺PBMCs expressaram maior IFNα, IFNγ, IL-2, IL-6, CXCL9 e CXCL10 em co-cultivadas com células HCC tratadas com RT em comparação com células parentais. Embora tenhamos demonstrado que o sorafenibe inibiu levemente a expressão de GZMB e PRF1 mediada por RT em CD8⁺Células T e níveis de citocinas em não-CD8⁺PBMCs. Com base na radiorresistência mediada por IFNα e IL-6 por sorafenibe e na expressão de PD-L1, demonstramos que o sorafenibe sinergizou a RT e a vigilância imunológica para suprimir a viabilidade das células PLC5em vitro. Em conclusão, este estudo revelou que a RT induziu a expressão de IFNα e IL-6 para fosforilar STAT1 e STAT3 por efeito autócrino e parácrino, levando à radiorresistência e superexpressão de PD-L1 nas células do CHC. O sorafenibe não apenas suprimiu o crescimento de células PLC5 mediado por IFNα e IL-6, mas também inibiu a expressão de PD-L1 mediada por IFNα, aumentando sinergicamente o CD8 mediado por RT⁺Reativação de células T contra células CHC.